点击↑↑↑，关注临床科研

关键词：预后因素；SCI论文撰写；课题模板

前言： 

临床诊治过程中，我们也在不断思考：哪些因素是该病的危险因素、哪些是保护因素？从而提前干预，对于降低疾病发生及延缓病情进展都非常重要。

危险因素研究也是非常适合临床医生做的课题。在这个过程中，医生总结出更好的预防和诊疗方案，患者受益于此。

今天分享的这篇论文，就是危险因素研究的代表之作。

于2020年发表在神经科顶刊Neurology杂志（IF：10.4），题目为“Risk factors of Parkinson’sdisease: Simultaneous assessment, interactions and etiological subtypes（帕金森氏病的危险因素：同时评估，相互作用和病因亚型）”。

相信您看完之后，您对自己的研究课题也会有了一个了然于胸的思路。

 

帕金森病

帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是一种常见的神经系统变性疾病，主要发生于老年人；主要表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓，以及姿势/步态异常。

先前已有许多研究报道PD的潜在风险和保护因素，但大多数研究结果尚未达到共识，这种不一致可能取决于样本来源和样本量的异质性。由于缺乏对同一人群中广泛因素的同时评估，因此无法明确排除未经测试的变量可能造成的混杂影响。

确定PD的独立危险因素，测量和比较其相对效应大小以及调查风险/保护因素是否相互作用来改变PD风险，有助于增强对PD风险因素的当前了解。

我们今天解读的这篇论文，就是针对这个重要而未解决的临床问题进行研究。

作者设计一项病例对照研究，旨在同时评估可能是PD的保护性或危险性因素的几种环境和生活方式因素以及合并症和药物；从而评估PD患者中危险因素的分布，并进一步通过聚类分析方法确定PD的病因亚型。

课题的设计和主要结果

我们通过对原文的设计和结果进行重新总结和整理，提取对临床医生有帮助的研究思路。

1、研究设计

这项研究的设计非常简单，如下面的流程图所示。

 

归纳本研究的主要研究方法如下：

1），受试者纳入标准

病例组：6个神经内科的运动障碍病门诊接受随访的PD患者

排除标准：诊断为单基因所致PD的患者被排除在外；

对照组：在研究期间从参与神经内科的非PD门诊患者的亲属中招募。

 

2），变量定义

通过在PubMed上进行系统的数据库搜索选择本研究中调查的潜在危险因素，以便确定对照研究的总体。

作者系统地评估了每一项对内源性和外源性因素与PD相关性的对照研究。

 

3），数据采集

对参与该研究的所有病例和对照进行半结构化问卷调查。

 

4），数据分析

详细而严谨的统计分析是临床研究的特点和亮点，也是区别高质量和低质量论文最大的区别之一。

所以这边我们做比较详细的描述。

在进行数据分析之前，要同时进行范围和一致性检查，以进行数据清理。使用标准统计软件包（STATA 11）进行分析。

数据以百分比或平均值±SD表示，并通过χ2检验和t检验比较组，并酌情用Newman-Keuls事后检验进行单因素方差分析（ANOVA）。

首先通过单变量回归分析评估研究变量与结果的关联，然后计算比值比（OR），两侧95％置信区间（95％CI）和p值（似然比统计量）。大多数暴露变量在模型中由单个指标变量表示（如果受试者暴露，则为1；否则为0）；否则变量作为连续变量（年龄，受教育年限）包含在模型中。包含缺失信息的病例和对照记录被排除在分析之外。为了检查II型错误，由Schlesselman报道的病例对照研究中，病例/对照比率不相等，通过方程式评估了相对于每个变量的统计功效。

在将所有研究变量纳入初始模型后，进行多变量分析。根据经验，建议的对象与变量比率通常考虑对每个评估变量进行10-15个患者与对照对的评估。因此，在600多个病例和对照组对象中理论上可以测试30多个变量。拟合包含所有选定变量的模型后，删除不重要的变量并拟合了新模型。通过检查每个p值的显着性并比较新旧模型的估计OR值来评估变量的重要性。估算值针对年龄，性别，受教育年限和转诊中心进行了调整。为了排除共线性问题，作者进一步检查了每对选择的独立变量的相关系数，未找到相关系统接近于+1的。

随后，作者通过估算因交互作用引起的相对超额风险（RERI），在加性尺度上测试了交互作用。作者专注于加性相互作用，因为通常认为此参数更适合病例对照研究。为了获得RERI及其95％CI，作者按照STATA代码估算加性相互作用。由于加性相互作用指数的解释仅适用于风险因素，因此在计算RERI之前，将与咖啡，吸烟和体育锻炼相关的编码反转。

使用Jaccard方法分类数据的非分层（k-means）聚类分析是针对PD患者的二，三和四聚类解决方案。进行聚类分析的变量选自多变量分析所产生的主要效应模型中的变量，包括PD家族史，消化不良，接触有毒物质和全身麻醉。为了测试亚组分类的有效性，作者调查了聚类分析与聚类分析中未包含的变量之间的任何关联，这些变量包括年龄，性别，疾病发作年龄，疾病持续时间以及保护性生活方式因素，例如咖啡，吸烟，和体育锻炼。然后使用组间方差分析或连续变量的不成对t检验对通过聚类分析生成的亚组进行事后比较。

所有统计检验均为双尾检验，p值小于0.05被认为具有统计学意义。

2，主要结果

1），受试者的人口学和临床特点。

形成本文的第二个表（表2），这也是临床研究中的标准表格。

原文表2

 

2），单变量分析

如表1所示逻辑回归单因素分析显示：

危险因素：PD家族史，头部外伤，消化不良以及接触农药，油，溶剂，油漆，金属，化学疗法和麻醉与作为危险因素的结果密切相关；

负相关因素（保护因素）：生活方式因素（包括咖啡，吸烟和体育锻炼）与PD的发生呈显着负相关；

无关因素：在PD与几种合并症或NSAID，雌激素，口服避孕药，他汀类药物和

钙通道阻滞剂等药物之间未发现统计学上的显着关联；

 原文表1，694例帕金森氏病患者和640名对照对象的单因素逻辑回归分析结果

 

2），多因素分析

多因素分析的初始模型包括所有研究变量，主要的影响模型包括PD的家族史，消化不良以及与农药，油和金属的接触是独立的危险因素，而咖啡的摄入，吸烟和身体活动则是PD的独立保护因素。

此外，作者还拟合了另一个模型，该模型最初包含“暴露于毒素”的总体变量，而不是暴露于农药，油，溶剂，塑料，油漆和金属的单独变量。

主效应模型的估计表明，全身麻醉和暴露于油脂比其他因素对PD发生风险的影响更大，而家族病史具有中等强度（如下表3所示）。

这里设计到一个临床医生最常问到的问题：哪些因素纳入到多因素分析？

通常包括：单因素分析中有意义的变量，临床上有意义的变量、即使单因素分析时差异在统计学中不明显。

原文表3，694例帕金森氏病患者和640例对照受试者的多变量逻辑回归分析结果。估算值针对年龄，性别，受教育年限和转诊中心进行了校正。

 

3），加性相互作用

PD家族史与多因素分析选择的任何风险和保护因素之间没有统计学上显着的加性相互作用。同样，确定的环境风险和保护因素之间的相互作用条件也从未达到显着的RERI值。

4），PD患者的聚类分析

生成群集方案时所包含的变量是已确定的PD危险因素（PD家族史，消化不良，接触毒素和全身麻醉）。作者使用先前确定的最佳聚类数进行k均值聚类分析时，得到的四组，包括：

第1组,132例患者，均报告了PD家族史;

第2组，175例患者，均报告了毒素暴露；

第3组，127例患者，没有受试者报告有毒素暴露；

第4组，259例患者，仅包含未报告暴露于任何调查因素的患者。

对于不包括在聚类分析中的变量，在年龄，性别，PD发作年龄以及生活方式保护因素（如咖啡摄入量，吸烟和体育锻炼）的发生频率方面，四组之间没有发现差异（如下表4所示）。

原文表4，聚类分析中包含的聚类与变量（风险因素）的关联

Hanson解读

之所以解析这篇论文，是因为这篇论文有以下特点：

• 这是一篇非常好的预后因素论文范例；

• 课题设计简单，只有4个表格，其他医生可以照猫画虎；

• 研究对象常见，是针对帕金森病的治疗；

• 694例的样本量，中国学者很容易满足；

• 本研究有很多缺陷，但瑕不掩瑜；

• 发表于神经科顶刊Neurology杂志（IF：10.4）。

这篇论文不仅仅是一篇非常好药物遗传学SCI论文模板，也是一个很好的研究生课题，以及一些小的基金设计，如首特基金、或者博士后基金等的课题模板。

1，简单总结本研究的主要结论

这项研究同时评估了31种PD的假定风险和保护因子，并提出PD家族史，消化不良以及接触农药，油脂，金属和全身麻醉是PD的独立危险因素，而咖啡摄入，吸烟和体育锻炼则是PD的独立保护因素。

尽管样本量很大，但并未显示与PD显着相关的任何因素之间的显着相互作用。然而，聚类分析表明，即使一定比例的患者没有任何危险因素，同一组患者中仍可能存在多种危险因素。总而言之，这项研究表明，未来需要一定的预防策略，以减少不同风险因素的共存。

 

2，本研究的创新性：

（1）样本量足够大，可以为所有调查变量提供足够的研究能力，从而有信心地支持主要影响模型所排除的因素缺乏风险修正作用；

（2）所招募的患者在地理来源和种族方面相对均一，这排除了由于不同地理区域而导致的危险因素的差异关联；

（3）此外，本研究有两个新颖结果：

其中一个是，确定的九种风险/保护因素之间没有相互影响。尽管之前有几项研究调查了PD风险/保护因子的可能情况，但只有少数先前的研究调查了PD风险/保护因子之间可能的相互作用；

另一个新颖结果是，聚类分析显示了人群中存在四种不同亚型的患者（，四种不同的病因PD亚型的存在表明，被归类为“帕金森氏病”的可能是由于危险因素的不同组合所致。此外，患者之间疾病过程的上游发病机制可能有所不同，这涉及症状前测试，神经保护性治疗和基于行为的预防。

 

3，本研究的局限性：

（1）为了招募大量的受试者，作者使用连续的非随机抽样，这是一种具有成本效益和时间效益的选择方法，但可能会引入选择偏见。病例对照设计可能会导致回忆偏倚和因果偏见，特别是由于PD是具有延长持续时间的前驱期的慢性长期疾病，因此可能存在回忆偏倚；

（2）另一个局限性是病例和对照组的年龄不同。为了避免年龄对结果可能造成的混淆影响，对年龄进行了多元分析调整；

（3）关于PD与合并症之间的关系，重要的是要指出，在这项研究中检查的某些临床状况，例如幽门螺杆菌可能没有被全面诊断，因此有可能影响结果。

4，科研启发

论文之所以能够发表，都是因为有First ＆ Last之基础。

1），First，即创新性。

前面已经说明了本研究的创新性。找到目前研究中的gap，针对这个gap的研究，就是创新。

2），Last，即严谨可靠。

本研究中，

1）精确地定义各个观察指标和排除标准。

2）规范严谨的统计分析是关键。

3），临床启发

包括PD在内的许多神经退行性疾病只有少部分表现为家族遗传性，而大部分表现为散发性，虽然他们享有许多共同病理特征和临床表现，但是致病原因必然是多样化的，绝不仅仅拘泥于遗传因素。

由此及彼，临床医生可以以这篇文章为范例，扩展到其他类型的疾病当中，以分析相应疾病的保护因素和风险因素。

尤其是聚类分析，这是一个非常非常好的临床研究统计分析工具，建议好好利用。

4）为什么这篇论文能发Neurology？

转发网友的留言：

江南老师留言说：

针对PD这个常见病做的危险因素研究，该课题组的研究能够发表高质量期刊，主要是因为“仅临床表型定义、评估及量表检测，就非常困难”。

标准化数据库是高质量研究的基础。

Jack老师留言说：

单因素分析-多因素分析、然后找到危险因素，并据此完成聚类分析。这篇论文是值得收藏的参考模板。

好了，今天的分享就到这里；希望对您有所启发。也许您很快就可以做出针对您研究疾病的分析。

我们一直主张“医生发临床SCI论文其实很简单”,“好医生因为观察仔细而更容易做出高质量的临床科研”。并在此基础上构建了一系列医学SCI论文模板，都收录进“精解论文，参照模板”专题中，在本公众号主页面下回复“模板”可以获得。

临床医生可以参考这些推文，根据实验需求和条件限制、并充分发挥自己的优势，来选择最适合自己的研究方法。

本公众号也支持按照科室搜索，如回复“神经科”，即获得神经科专题的资料。

编辑：Henry。本文由李博士撰稿，Mark点评。

如果您需要本文中提到的统计分析服务，美国Healsan Consulting可以提供帮助。

点击👇，关注医学科研

成长三部曲

给博士生的20条建议

给住院医师的八条建议

成为医学巨匠的17条原则

文/羊城晚报全媒体记者刘毅    新赛季欧冠分组抽签8月27日凌晨在土耳其名城伊斯坦布尔举行，老对手重逢成为这次抽签结果的主题。上赛季欧冠半决赛的对手曼城和巴黎圣日耳曼同组，上赛季欧联杯决赛对手曼联和比利亚雷亚尔同组，上赛季同组对手国际米兰、皇家马德里、顿涅茨克矿工再次聚到一起。

抽签现场    图/视觉中国

欧冠首轮小组赛将于北京时间9月15日和16日上演，最后一轮小组赛将于12月8日和9日进行，欧冠决赛将于明年5月28日在俄罗斯圣彼得堡上演。

曼城和巴黎圣日耳曼是公认的两支“土豪球队”，曼城连年占据欧冠夺冠指数榜第一的位置，大巴黎今夏引进超级巨星梅西，本赛季排名欧冠夺冠指数榜第一，曼城降至第二。

曼城以上赛季英超冠军的身份成为欧冠种子队，大巴黎上赛季未能夺得法甲冠军，因此沦为第二档球队。曼城与大巴黎之间没有任何回避原则，有机会抽到一起，结果真被一起抽到A组。梅西与恩师瓜迪奥拉重逢，必然成为大巴黎与曼城交锋的焦点。

抽签过程    图/视觉中国

上赛季在欧冠半决赛，曼城在客场和主场以2比1和2比0 “双杀”大巴黎。梅西加盟之后，能给大巴黎带来怎样的不同，引人关注。梅西是在欧冠对曼城进球最多的球员，他过去6次面对曼城攻入6球。

巧合的是，曼城和大巴黎还是超级巨星C罗今夏寻求转会的两支目标球队。超级巨星姆巴佩有机会离开大巴黎，目标球队是皇马，为曼城和大巴黎的交锋带来变数。

对A组另一个对手莱比锡，大巴黎也很熟悉。2019-2020赛季欧冠半决赛，大巴黎以3比0大胜莱比锡，首次夺得欧冠决赛入场券。

B组堪称冠军之组，马竞是上赛季西甲冠军，AC米兰、利物浦、波尔图加起来夺得欧冠冠军的次数是15次。本组只有马竞从未夺得欧冠冠军，他们三次进入欧冠决赛全部失利。

利物浦主帅克洛普与马竞主帅西蒙尼算是老对手，两支球队曾在2019-2020赛季欧冠1/8决赛相遇，卫冕冠军利物浦被马竞淘汰出局。马竞当时在主场以1比0力克利物浦，次回合去到安菲尔德球场，利物浦以1比0把总比分扳平。经过加时赛，马竞在客场以3比2战胜利物浦，以总比分4比2晋级。马竞前锋苏亚雷斯曾是利物浦当家球星，他重返安菲尔德球场成为重要看点。

抽签背景    图/视觉中国

AC米兰曾与利物浦打造欧冠决赛经典场面，2005年欧冠决赛在伊斯坦布尔进行，AC米兰一度以3比0领先，但最终被利物浦顽强扳平，利物浦经过点球决胜捧起冠军奖杯，史称“伊斯坦布尔奇迹”。2007年欧冠决赛仍是AC米兰对利物浦，AC米兰以2比1完成复仇。

利物浦在2018-2019赛季夺得欧冠冠军，当时在1/4决赛面对波尔图，在主场和客场以2比0和4比1两次击败波尔图。

上赛季欧冠小组赛还历历在目，皇马、国米、顿涅茨克矿工同组，皇马主客场“双杀”国米，顿涅茨克矿工主客场“双杀”皇马，国米与顿涅茨克矿工两次战成0比0。皇马后来居上夺得欧冠小组第一，门兴获得小组第二，顿涅茨克矿工以小组第三的身份转战欧联杯，国米小组垫底。

这三队本赛季再次在欧冠同组，只不过同组对手换成来自摩尔多瓦联赛的欧冠新军谢里夫。三队本赛季全部换帅，意大利名帅安切洛蒂再次拿起皇马教鞭，意大利少壮派主帅小因扎吉成为国米新主帅，意大利主帅德泽尔比成为顿涅茨克矿工新主帅。

意大利主帅对决无疑成为本赛季欧冠D组的热门话题，安切洛蒂在2007年带领AC米兰夺得欧冠冠军的时候，小因扎吉的哥哥因扎吉包办AC米兰两个进球。

抽到切尔西    图/视觉中国

曼联和比利亚雷亚尔的重逢很有趣，上赛季在欧联杯决赛，比利亚雷亚尔经过点球决胜击败曼联。本赛季，比利亚雷亚尔凭借欧联杯冠军的身份成为欧冠种子队，曼联是第二档球队，同组对手包括意甲劲旅亚特兰大和瑞士劲旅伯尔尼年轻人。

老对手拜仁慕尼黑和巴塞罗那在E组重逢，2019-2020赛季在欧冠1/4决赛，拜仁曾以8比2羞辱巴萨。

2021-2022赛季欧冠小组赛抽签结果：

A组：曼城、巴黎圣日耳曼、莱比锡、布鲁日

B组：马德里竞技、利物浦、波尔图、AC米兰

C组：葡萄牙体育、多特蒙德、阿贾克斯、贝西克塔斯

D组：国际米兰、皇家马德里、顿涅茨克矿工、谢里夫

E组：拜仁慕尼黑、巴塞罗那、本菲卡、基辅迪纳摩

F组：比利亚雷亚尔、曼联、亚特兰大、伯尔尼年轻人

G组：里尔、塞维利亚、萨尔茨堡、沃尔夫斯堡

H组：切尔西、尤文图斯、圣彼得堡泽尼特、马尔默